甲减筛查
甲状腺功能减退症筛查的共识与分歧
2016-08-25
甲状腺功能减退症筛查的共识与分歧
史良凤，张进安
文章编号:105-2194(2014)04-0321-04 中图分类号:R581.2 文献标志码:A
摘要:甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌疾病,其治疗简单而预后好;但如果未给予治疗,可出现多器官的异 常,尤其是妊娠甲状腺功能减退对胎儿的生长发育有影响;因此甲状腺功能减退症的筛查意义重大。目前国内外 指南对甲减的筛查人群设定以及不同人群甲减诊断标准达成了一定的共识,但也有许多分歧。文章对不同的人群 (非妊娠成年人、妊娠妇女、新生儿)的甲减筛查工作所形成的的共识以及分歧做了一定的表述。
关键词:甲状腺功能减退症;筛查;共识和分歧
Theconsensusanddiferenceonhypothyroidism screning. SHILiangfeng,ZHANGJinAn.DepartmentofEndocrinology,JinshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai20540,China Corespondingauthor:ZHANGJinan,Email:zhangja@mail.xjtu.edu.cn Abstract:Hypothyroidism isacommonendocrinediseasewithasimpletreatmentandgo odprognosis.Ifthisdiseaseisleft untreated,itcancausemultipleorgansabnormalitiesandafectfetalgrowthanddevelopmentcausedbyhypothyroidismduringpregnancy;Screninghypothyroidism hasagreatimportance.Curent,guidelinesbothinChinaandoverseasforscreninghypothyroidism havereachedsomeconsensusandshowclearlywhoshouldundergoscreningprocesandthediagnosis standardfordiferentpeoplehasbenestablished.Thisarticleexprestheconsensusanddiferencesofscreninghypothyroidism indiferentpopulationswhoarenonpregnantadults,pregnantwomenandnewborns. Keywords:hypothyroidism;screning;consensusanddiferences
张进安,主任医师、教授、博士生导师。工作于复旦大学附属金山医院内 分泌科。研究方向:自身免疫甲状腺病的发生机制及临床。甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌疾病。 严重的甲减可累及心脏、消化、血液和神经精神系统 等,甚至危及生命。该病临床表现缺乏特异性,在临 床工作中可被漏诊或误诊。甲减患者予以补充左旋 甲 状 腺 素 (L-T4)治 疗 的 效 果 良 好 因 此 早 期 诊 断 很 重要。但是目前关于甲减的筛查有争议,尤其是筛 查人群的设定以及不同人群的参考值范围。
作者单位:复旦大学附属金山医院内分泌科,上海 200540 通信作者:张进安,电子信箱:zhangja@mail.xjtu.edu.cn
1 成人甲状腺功能减退症的筛查
1.1 原 发 性 甲 状 腺 功 能 减 退 症 以 前 最 常 见 的 原 因为碘缺乏,随着生活水平的改善,碘缺乏所致甲减 已 较 少 见 。 目 前 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 疾 病 (AITD)已 成 为 甲 减 的 主 要 原 因 ;AITD 男 女 发 病 比 例 为 1∶5, 随年龄的增长发病率逐渐增加。许多指南推荐以下 情 况 需 确 诊 是 否 存 在 甲 减 :(1)合 并 有 自 身 免 疫 性 疾病和染色体异常的疾病,如 1型糖尿病、Adisons 病 、类 风 湿 性 关 节 炎 、Downs综 合 征 、Turner综 合 征 等;(2)恶性贫血者;(3)一级亲属中有 AITD病史 者;(4)有颈部照射史者包括甲亢131I治疗和头颈部 肿 瘤 照 射 史 患 者 ;(5)既 往 甲 状 腺 手 术 史 或 甲 功 异 常 史 ;(6)甲 状 腺 检 查 异 常 者 ;(7)精 神 异 常 者 ;(8) 口服胺碘酮、锂剂药物者;(9)药物难以控制的高血 压 、高 脂 血 症 者 ;(10)不 明 原 因 的 体 重 增 加 、乏 力 、 便秘等。血清 TSH是筛查原发性甲减最简单有效 的方法。
1.2 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 减 退 症 即 由 于 促 甲 状 腺 激素(TSH)缺乏所致的甲状腺功能减退症。多见于 垂 体 或 下 丘 脑 的 肿 瘤 (包 括 颅 咽 管 瘤 )、炎 症 (淋 巴 细胞性或肉芽肿性垂体炎)或者浸润性疾病,出血 坏死(Shehans综合征)和垂体或下丘脑的手术、照 射治疗等。存在上述垂体或下丘脑异常的患者应常 规筛查甲功。要评价住院患者的甲功或判断是否存在中枢性甲减时仅测定 TSH是不够的,要同时注意 游离甲状腺素(FT4)的变化。
分 歧 :针 对 甲 减 的 普 查 或 群 体 筛 查 (mas s screning),各个专家小组有不同的建议。美国甲状 腺学会(Americanthyroidasociation,ATA)推荐 35 岁以上的人群,需每 5年检查 1次甲功;美国临床内 分 泌 专 家 学 会 (American As sociation ofClinicalEn docrinologists,AACE)推 荐 老 年 患 者 (具 体 年 龄 未 定)尤其是女性需常规监测 TSH;美国家庭医生协 会 (American Academy ofFamily Physicians)认 为 无 典型症状的 60岁以上者需检查甲功;美国内科医师 协 会 (AmericanCol legeofPhysicians)认 为 50岁 以 上 的妇女应进行甲减筛查;也有研究组认为除妊娠者 以外在成年人中不应常规筛查甲减[1]。
2 妊娠妇女甲状腺功能减退症的筛查
妊娠对甲状腺及功能会产生一定的影响,碘充 足地区妊娠妇女的甲状腺体积可增加 10%,在碘缺乏地区可增加 20% ~40%。妊娠期间每日摄碘量 可增加 50%,与之相伴,T3 和 T4 的产量也增加 50%。这些生理情况的变化会导致妊娠早期甲状腺 功能正常的孕妇在晚期出现甲减。妊娠 6~8周后 血 TT4 和甲状腺结合球蛋白(TBG)开始升高,直到 妊娠结束都保持高水平。从本质上讲,妊娠对甲状 腺是一种应激考验,它能使具有有限甲状腺组织和 碘缺乏的孕妇出现甲减。血清 TSH是诊断妊娠甲 减的主要手段。由于 HCG的促甲状腺作用及妊娠 早期的明显升高,血清 TSH有一过性显著下降的特 点 ,常 常 会 低 于 经 典 低 限 (the clas sicallowerlimit) 04mU/L。妊娠中晚期血清 TSH逐渐开始升高,但 较非妊娠妇女仍有明显下降。由于多胎较单胎的 HCG显著升高,故双胎孕妇的血清 TSH较单胎者更 低。已经证实正常妊娠期间血清 TSH下限和上限 值分别较非妊娠妇女的正常值(范围 0.4~4.0mU/ L)下降约 0.1~0.2mU/L和 1.0mU/L;在妊娠期 间有很少比例的孕妇血清 TSH被抑制到 < 001 m U /L,这 也 属 于 正 常 妊 娠 。 由 于 妊 娠 早 期 甲状腺激素的波动较大,而且不同种族的孕妇血清TSH有一定的差异,黑人和亚洲人的 TSH较白人偏低,因此各实验室有必要建立各自妊娠月份特异性的 TSH正常值范围。如果不能获得,则推荐 TSH的上限值在妊娠早期为 20~25mU/L;中期为3.0mU/L;晚期为 35mU/L[2];国内的一项研究揭示早中晚期妊娠妇女血清 TSH的中位数及正常参考范围分别为 1.12(0.13~3.93)mU/L、1.30(0.26~3.50)mU/L和 1.5(0.42~3.85)mU/ L[3]。
当孕妇 TSH升高时,应该测定 FT4 以区分临床 甲 减 (overthypothyroidism,OH)与 亚 临 床 甲 减 (sub clinicalhypothyroidism,SCH)。SCH被定义为 TSH 在 25~10mU/L之间,而 FT4 正常;OH是指 TSH 升高伴 FT4 降低。当 TSH≥10mU/L时,不论 FT4 是 多 少 均 诊 断 OH。 许 多 研 究 报 道 妊 娠 期 间 FT4 有 显著下降,但由于妊娠期间 TBG的增加和白蛋白的下降影响免疫测定的结果，故血清 FT4 免疫测定的可靠性差。平衡透析法(equilibrium dialysis)或 超 滤 法 (ultrafiltration)可 去 除 这 种 干 扰 , 但传统的透析法或超滤法费时费力且价格昂贵。近 年来某些内分泌中心采用液相色谱或质谱分析测定 透析液或超滤液(liquidchromatography/tandem mas spectrometry,LC/MS)中的 T4,其可靠性明显优于免 疫测定法。
妊娠期妇女甲减可出现妊娠期高血压、胎盘早 剥、流产、早产、死胎等产科并发症,同时还可影响胎 儿神经智力发育。尤其是临床甲减与妊娠不良并发 症和胎儿神经认知缺陷的的关系是肯定的[4]。因 此美国临床内分泌学会(AACE)临床实践指南[5]推 荐以下对高危人群在妊娠期进行甲状腺功能筛查: (1)既 往 甲 状 腺 疾 病 史 和 (或 )甲 状 腺 手 术 史 ;(2) 甲 状 腺 疾 病 家 族 史 ;(3)1 型 糖 尿 病 ;(4)合 并 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病 ,如 白 癜 风 、肾 上 腺 功 能 减 退 症 、甲 状旁腺减退、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、 系 统 性 红 斑 狼 疮 、干 燥 综 合 征 等 ;(5)有 甲 状 腺 功 能 减 退 的 临 床 表 现 ;(6)甲 状 腺 肿 ;(7)甲 状 腺 相 关 抗 体阳性;(8)头颈部放疗史;(9)不孕;(10)自然流产或早产史。除以上目标人群外，ATA指南尚推荐对以下人群进行筛查：
(1)肥 胖 症 (BMI>40);(2)30 岁以上者;(3)服用胺碘酮、锂剂治疗者;(4)碘放射 造影剂暴露者。但是,仅对高危人群选择性筛查可 能遗漏 30%的甲减,甚至遗漏率可达 816%[6-7], 因此有专家认为需对所有的孕妇进行常规的筛 查[8]。但也有研究发现在孕 12周后治疗妊娠合并 甲减对防止新生儿脑损伤效果不大,这是因为孕 12 周前为大脑发育的早期,此期胎儿脑的发育依赖母 亲提供的甲状腺激素。而 12周之后胎儿的甲状腺 趋于成熟,对母亲的依赖减小,治疗是否能改善预后 证据不足,故不提倡进行筛查[9]。
2012 年 中 国 妊 娠 甲 状 腺 病 指 南 主 张 对 所 有 孕 妇进行筛查[10],理由如下:(1)甲状腺疾病是我国育 龄 妇 女 的 常 见 病 之 一 ;(2)我 国 筛 查 发 现 妊 娠 前 半 期临床甲减、亚临床甲减和甲状腺过氧化钠酶抗体 (TPOAb)阳性的发现率分别为 06%、527%和 86% ;(3)近 年 来 国 内 外 多 项 研 究 显 示 ,妊 娠 妇 女 临床甲减、亚临床甲减和 TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在 不 同 程 度 的 负 面 影 响 ;(4) 甲减的治疗手段(L-T4)经济、有效、安全。分歧与困 难:虽然从生物学角度来解释母亲亚临床甲减与胎 儿不良的神经认知发育的关系是合理的,虽然大多 高质量的研究表明亚临床甲减与不良妊娠结局有 关,包括早产、流产、低体重儿,但是不同的临床研究 得出了不同结论。另外,因为免疫学方法测定 FT4 易受妊娠干扰,有指南建议建立方法特异的不同孕期的FT4 的 正 常 值 。
3 、先天性甲状腺功能减低症
先 天 性 甲 状 腺 功 能 减 低 症 (congenitalhypothy roidism,CH)是 常 见 的 小 儿 内 分 泌 疾 病 ,发 病 率 为 1/ 400~1/30[1],是导致儿童智力发育迟缓的最常 见病因之一。CH在拉美裔人有较高的发病率,在 黑人中发病率较低。男女发病比例为 1∶2[12]。由 于该病所致智力障碍是可以预防的,因此早期诊断 和治疗尤为重要。欧美发达国家自上世纪 70年代 就开始了新生儿筛查,目前世界范围内 CH的筛查 已经涵盖了 75%以上的人口。我国自 1981年开始 CH 的 筛 查 工 作 ,目 前 已 普 及 到 全 部 大 中 城 市 ,使 许 多患儿在新生儿期或出生后 2~3个月就能得到治 疗,患儿智力和体格发育基本达到同龄健康儿童水 平,但偏远地区的筛查率仍然较低。因为 >95%的 新生儿甲减无临床症状或症状不典型,所以对新生 儿进行群体筛查是尽早诊断 CH的重要手段。在筛 查之前,通过临床表现而诊断 CH的患病率大约为 1∶70。美国一项研究揭示近年来亚洲和西班牙的 新生儿 CH发病率分别增加了 37%和 53%,主要归 因于仅采集少量血标本就可进行 T4 和 TSH精确测 定的技术应用和广泛筛查[13]。新生儿 CH筛查不但具有重要的临床价值,而且筛查成本远低于年龄较大后诊断 CH的费用。
测定 TSH、备查 T4 是世界上绝大多数国家采用 的筛查 CH的方法,该方法对原发于甲状腺的 CH 比 较 敏 感 ,但 是 对 于 中 枢 性 (继 发 性 )甲 减 (central congenitalhypothyroidism,CH-C)的 筛 查 存 在 一 定 的 缺陷。CH-C的发病率为 1/500~1/250,因此 有研究认为先天性甲减的筛查应该为 TSH和 FT4 的联合测定[14];国际上通常采用足跟血干血斑 (driedblodspot,DBS)以测定 TSH。虽然有研究发 现脐带血测定的敏感性和特异性更高,不过取脐带 血的方法成本高,对于大规模筛查来说不切实际。 单纯测定 TSH可能漏诊 TBG缺乏、中枢性甲减、 TSH迟缓升高的甲减,因此 TSH测定必须采用敏感 性高且经年龄校正后的方法。足月新生儿进行血斑 检测的理想时间是出生后的 3~5d,以减少 TSH的 假阳性升高。假阳性的产生是由于新生儿生理性 TSH高峰导致出生后 1~2d内 TSH水平升高,T4 和总 T3 动态波动。另外,许多早产儿或者处于某种 疾病的急性期的婴儿都会存在 TSH升高的延迟。 据报道 TSH升高延迟的发生率为 1∶180[15]。母 亲产后提早出院也使 TSH假阳性从 3∶1升高到 5∶1。 某 些 情 况 下 ,如 在 家 中 分 娩 ,危 重 早 产 儿 或 新 生儿血样应该在出生后 7d内采取。TSH浓度的阳 性切点值根据实验室和试剂盒而定,国际上大部分 切点值为 20~25mU/L。一般来说如果初始 TSH 浓 度 大 于 50 m U /L 则 发 展 为 永 久 性 甲 减 的 可 能 性 极大。而 TSH在 20~49mU/L,常出现假阳性或者 暂时性甲减。短暂性的 CH尤其常见于碘缺乏地区 的早产儿。因为出生后的 1周内 TSH和 T4 有大的 波动,所以推荐确诊试验在1~2周龄进行,这时 TSH上限值下调至约 10mU/L。
甲 状 腺 发 育 异 常 (dysgenesis)是 导 致 永 久 性 先 天性甲减的主要原因,这种散发疾病大约占了 CH 的 85%。其中异位(ectopic)甲状腺占甲状腺发育 异 常 的 2/3,其 次 为 位 置 正 常 (eutopic)的 甲 状 腺 未 发育或发育不全;永久性 CH的另一个原因是甲状 腺激素合成障碍,该病因约占 15%。对这些病因的 诊断可采用同位素扫描、超声检查等手段,但是因为 这些病因诊断并不影响治疗方式的选择,所以很少 被试用。
分歧:诊断 CH的生化指标的切点尚不统一; CH的原因复杂;检出 CH的目的是防治发育障碍, 最近一篇综述回顾了普遍筛查前的资料,发现仅仅 患有中等至严重 CH的孩子才从早期诊断和治疗中 获益,对轻型 CH进行筛查的成本效益值得探 讨[16];儿童甲减尚可发生在筛查之后。
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2013-12-25收稿 本文编辑:高 森
