微量白蛋白尿的发生机理、预后及治疗
卫生部北京老年医学研究所（100730） 陈仁涉 高芳坤 魏洁综述 杨振华 钱贻简 审校
摘要：微量白蛋白尿（Microalbuminurin 简称MCA）的存在代表糖尿病和原发性高血压等老年病自然发展过程中的重要变化，它反映机体内存在着广泛的血管损伤，是肾病早期损伤、心血管病发病率和死亡率的良好指标，及时的治疗干预能降低MCA的水平，改善原发疾病的预后。
关键词 微量白蛋白尿 糖尿病 原发性高血压
MCA是指尿中白蛋白含量超出健康人参考范围，但常规尿蛋白试验阴性的低浓度白蛋白。为了标准化和临床实践的需要，国际上一致以尿白蛋白分泌率（Urinany albumin excretion rate 简称UAER）〉20ug/min 或 30mg/24h总白蛋白作为MCA临界值[1]。由于MCA和多种疾病及衰老有关，有必要对MCA作深入的了解。本文综述糖尿病、高血压等疾病对MCA的发生机理，临床意义，常见检测方法及处理原则等问题。
1．机理
1.1 正常尿白蛋白产生的生理过程 正常肾小球毛细血管基底膜具有滤过功能，平均孔径大小为5.5nm,表面均匀的的带一层负电荷。一种分子能否通过这道屏障与她们的分子大小，形态及所带电荷的性质有关。驱动分子通过滤膜的动力是肾内压。白蛋白（ALB）是一种带负电荷的大分子。分子量为69000，半径为3.6nm。正常情况下仅有少量白蛋白被滤过，而95%的ALB又在近曲小管被重吸收。滤过的ALB增加尿中的ALB升高。尿白蛋白分泌率（UAER）随着姿势、运动、血压和饮食变化有所改变，同一个体日间变异系数可达20%~60%（包括正常人、糖尿病和高血压患者）[2]，夜间变异系数小于白天。
1.2 糖尿病诱发MCA MCA的出现是肾小球损伤的结果，具体地说是肾小球滤膜上的电荷的丢失，尤其是孔径大小选择功能破坏所至。可能和滤膜上的硫酸肝素合成异常有关。这种物质是属基膜上糖胺多糖成分。它是维持基底的电荷和孔径大小中起重要作用[3]。
血液动力学改变是诱发MCA的另一因素。糖尿病患者常有肾小球血管功能障碍，从而引发肾内高血压。糖尿病也常伴有全身性高血压（NIDD型更多见），二者联合作用的结果导致血液动力学的改变，随后产生MCA。肾内血液动力学的异常随着高蛋白饮食而加剧。
组织和血液中的蛋白与高浓度葡萄糖接触后增加了非酶糖酰化的速度，从而引起基膜屏障功能的改变。因为糖化白蛋白通过内皮细胞的吞噬作用易附着于血管壁，内皮系统的糖化进一步增强对糖化白蛋白的摄取，而且糖化后的白蛋白较易穿过基底膜，这是糖尿病诱发MCA的第三种原因。
糖尿病的MCA发生率在70%~10%之间，IDD型发生率为35%~45%，而NIDD型低于20%。为什么仅有一部分糖尿病患者出现MCA？经研究得知，合成糖胺多糖的酶有遗传学上的多型性，有些同工酶较脆弱，易因糖尿病控制不好而损伤，使糖胺多糖合成受阻，因此这类患者易出现MCA。
1.3 原发性高血压诱发MCA 高血压引起肾小球血液动力学的改变，促使白蛋白穿过基膜，这就是MCA出现的关键因素。另外，血管紧张素II（angiotensin II）非选择性的引起肾小球基底膜的渗透性的增加，以及长期高血压患者由于肾动脉硬化造成肾小球不可逆的结构改变，均能诱发MCA的产生。
轻、中、重高血压曾被证实有AER升高。MCA升高程度与全身性高血压及其终末器官损伤严重程度呈正相关[4]。初期MCA升高是属功能性的，可逆的，是由血液动力学改变所至，进一步发展为组织结构改变时则是持久性的损害，出现临床蛋白尿并逐渐恶化成肾功能衰竭。遗传易感因素似乎起一定的作用。Van Hooft 等[5]曾证实有高血压的双亲其儿女在儿童时代就有血液动力学的改变，也观察到有些高血压患者的后代，及时血压正常，其AER也高于正常人群的子女，据调查全身性高血压MCA发生率在8%~40%之间[6]。
2． 临床意义
2.1糖尿病 糖尿病（包括IDD和NIDD）伴有MCA者代表糖尿病的一个亚类，这一类型患者预后较差，有MCA的IDD型患者易发展到临床蛋白尿[7]和心血管病[21]。IDD型并发肾病者往往过早的死亡，多数死于心血管疾病，少数死于尿毒症[8]。NIDD型患者伴有MCA时也易发展至临床蛋白尿且并发型血管疾病和休克死亡[8]。NIDD 与IDD型相比较，发生肾功能衰竭较为少见。MCA与血管疾病死亡率的相关性不依赖于其它危险因子如年龄、抽烟、血压、糖尿病史时间长短等因素。MCA与死亡率相关性比其它危险因子与死亡率的相关性要高的多[8]。
2.2 原发性高血压 原发性高血压病人中MCA的存在被认为是心血管病发生（既冠心病、周围血管疾病、左心室肥大）和血管疾病死亡率的危险因子[9]。
2.3 MCA与衰老的关系 MCA发生率随年龄增加而升高[6]。在未经选择的老年人群（60-70岁）调查发现MCA阳性率可达20%。低于50岁的人群仅有2%[10]。老年人不仅糖尿病和高血压的发病率高，而且许多无这些病的人也有MCA存在，意味着老年人多半有血管损伤，没有心血管病者MCA是不常见的[10]。没有疾病的老年人发现MCA升高时提示今后有较高的心血管疾病的发病率和死亡率[11]。
2.4 MCA与血管疾病的关系 为说明MCA与心血管疾病并发症发生的机理。有人作过同位素标记白蛋白的示踪试验，发现有AER升高的糖尿病人，同位素标记的白蛋白在血循环中消失的速率比AER正常的病人快得多[3]，说明前者的血循环中的白蛋白已从血管中漏出[3]。Decnert等[3]证实正常存在于血管壁中的硫酸肝素蛋白多糖的损失是血管损伤的主要原因。MCA阳性时其它的血管功能障碍指标如纤维蛋白原、Von Willebrand 因子、血管紧张素转换酶，组织激酶活化剂的血管漏出率也增加，此结果也支持了MCA阳性者存在着广泛血管功能障碍[3.12]。血管内皮受损起初表现为血管弹性，渗透性的调节障碍，血凝状态和纤维溶解素系统的改变，生长因子和亚内皮系统合成受阻，这些改变是血管疾病的致病因子。这也有MCA者易于发生心脏病，脑及周围血管疾病的原因。
已知其它心血管疾病危险因子常伴有MCA，在糖尿病和非糖尿病人群中有MAC升高者同时伴有甘油三脂升高和高密度脂蛋白减少[13]，血小板凝集增加，凝血活性增加[14]，这些血液生化状态的改变也是血管性疾病的致病因素。
2.5 MCA与其它疾病关系 MCA升高也见于其它情况如外伤、烧伤、急性胰腺炎和大手术后。MCA的值与疾病程度和受伤程度成正比。类似情况也发生在急性心肌梗塞患者[15]。这些患者多数没有肾病史，原发性疾病或刺激消退后MCA恢复正常，如果这些患者的MCA重新出现或持续存在预示有脓毒血症或呼吸道并发症存在。另外，肾病恶性肿瘤患者也有MCA升高，包括肺、肠道、乳腺、淋巴网状内皮系统及皮下肿瘤。也有作者报告MCA与肿瘤患者存活时间有关。这些疾病中MCA的出现可能与暂时的血管渗透性改变有关。为何有渗透性改变的原因尚不清楚，但少数调查表明与前列腺素有关。有些肾外肿瘤有特异的肾脏损伤，因为这类患者的肾脏可能有轻度肾炎的改变或有肿瘤的分解产物，肿瘤抗原、C和免疫球蛋白在肾脏局部沉积。最近研究指出MCA与慢性梗阻性呼吸道疾病、睡眠时呼吸暂停、牛皮癣有关，其临床意义尚不清楚[16]。
3．尿白蛋白分析方法
目前有多种测定方法可供选择。特异、精确定量白蛋白的免疫测试法如RIA和ELISA法是理想的方法[17]。虽然尿总蛋白测定也包括了白蛋白，但不能够代替白蛋白测定。据报告前者可造成20%肾病患者漏诊。MCA可根据计时尿的AER值或24小时尿总白蛋白及白蛋白与肌酐比率表示结果。任一病人AER变异系数大时应反复测3次已证实MCA的存在。尿白蛋白<20mg/L时判为AER正常，>20mg/L时应收集计时夜尿测AER，排除假阳性结果。根据AER值的不同对糖尿病人采用不同的措施，AER>30ug/min者应进行干预治疗，AER在12~30 ug/min者，每隔3~6月重测一次。AER<12 ug/min者应每年复查一次[17]。高血压病人应采取什么方案有待确定。
4．治疗性干预
4.1 糖尿病治疗的特异措施
4.1.1 控制代谢 动物模型研究表明，如果控制代谢措施合适，糖尿病肾病早期指标全部消失。代谢控制不好的动物有血液动力学异常、组织学损伤和白蛋白尿，而控制好的动物其肾脏形态与对照动物无差异。有人作过IDD型患者的糖代谢干预治疗研究（13~39岁，随访10年），要求患者每天作4次血糖测试和3次胰岛素注射，每月到诊所随访一次，采取这些措施后，MCA发生率减少39%，尿蛋白减少54%，临床神经病变减少60%，视网膜病变减少76%。在人和动物的研究中，发现严格控制血葡萄糖水平可以减少甚至使AER和肾小球滤过率恢复正常，减少或延缓发展至明显的蛋白尿的过程[7]。已确定为临床蛋白尿者，严格控制代谢也不能控制肾病发展进程。对于NIDD型患者，目前还没有足够依据评价葡萄糖控制对疾病的发展过程的影响。
家庭护理也是重要的措施之一，患者的饮食制度，降糖治疗，家庭血糖测定及胰岛素治疗等措施应用得当，将获得良好的效果。
4.1.2 控制血压 IDD患者的抗高血压治疗减少或消除了MCA，阻止MCA患者的发展至临床肾病，原来有蛋白尿者减少了蛋白的排除，减慢了肾功能衰竭病人的肾小球滤过率下降速度，减少了死亡率。NIDD患者的干预治疗结果如何，认为进行广泛深入的研究，但从最近的120人的调查结果得知，抗高血压治疗减少了白蛋白的排出和肾脏的损伤[19]。密切检测血压也是必要的，甚至中度血压升高的干预治疗也有效。，但必须注意年龄因素，不同年龄应用不同的血压值作为标准[17]。ACE抑制剂、钙抗剂和β阻断剂及利尿剂对MCA和肾病治疗是有效的，其中ACE抑制剂效果最好[20]。ACE抑制剂的另一效果是改变了肾血液动力学，特别是降低滤过压，改善了肾小球膜功能，有利于肾小球组织的生长，最近的资料表明ACE抑制剂有降低AER，减缓其发展至临床蛋白尿的进程。β阻断剂及噻嗪类药尽量少用，因为能引起血糖和血脂含量改变，出现底血糖症。
4.1.3 限制蛋白质饮食 动物模型研究表明，限制蛋白质饮食可保护肾脏免受蛋白糖化造成的肾脏损害，主要是通过降低肾小球内压力从而减少蛋白质的滤出，糖尿病人限制蛋白质饮食曾被证实有降低MCA的作用。
4.2 原发性高血压 像糖尿病干预治疗一样，原发性高血压用ACE抑制剂，钙秸抗击和其它降压药物可减少AER值，减缓肾脏损伤和肾小球滤过率下降的速度。降压药的比较研究表明ACE抑制剂优于任何一种降压药。高血压的治疗减少了以后休克的发生率和提高病人存活率。
参 考 文 献
1. Mogensen CE et al. Ureamia Invest, 1985;9;85-92
2. James MA et al. J Hypertents. 1992; 10 (11) ;1431 (abstract )
3. Panagiotopodios S et al. J diabetes Comptication, 1995; 9 (4 )272-6
4. Kaplan NM et al. Am J Med, 1992; 92 ( suppl4B ); 413s-418s
5. Van Hooft MS et al. N Engl J Med, 1991; 324; 1305-1311
6. Ho`rner D et al. J Hypertension. 1996, 14; 655-660
7. Giancario FV et al. J Hypertension, 1995, B ( suppl2 ) 587-589
8. Mattock MB et al. Diabctes, 1992; 41; 736-741
9. Cerasola G et al. Hypertension, 1996; 14; 915; 920
10. Winocour PH et al. Atherosclerosis, 1992; 93; 71-81
11. Damsgard EM et al. Br Med J. 1990; 300;297-300
12. Stehouwer CD et al. Diabetes Lancet, 1992; 340; 319-323
13. Winocour PH et al.Atherosclerosis, 1991; 89; 49-57
14. O`Donnell MJ et al. Diabetic Med J, 1991;8;624-628
15. Gosling P et al. Eur Heart J, 1991; 12 (4); 508-513
16. Wilkinson R et al. Br Med J, 1993;307;239
17. Gatling W et al.Hosp Upate, 1993; 19(2); 105-110
18. The Diabetic Control and Complication Tral Tesearch Group. N Engl J Med, 1993; 329(14);977-986
19. Bryan J et al. Healtncare Manage, 1993; 1(7); 38
20. Ritz E et al. Chin Invest. 1992; 70; 144-199
21. Messent JW et al. Kindney Int,1992; 41(4) 836-839
